突発的遺伝子発現動態を網羅的に決定

広島大学大学院統合生命科学研究科ゲノム編集イノベーションセンターの落合 博講師らとマウス胚性幹細胞の突発的遺伝子発現動態を網羅的に決定しました。

Hiroshi Ochiai, Tetsutaro Hayashi, Mana Umeda, Mika Yoshimura, Akihito Harada, Yukiko Shimizu, Kenta Nakano, Noriko Saitoh, Hiroshi Kimura, Zhe Liu, Takashi Yamamoto, Tadashi Okamura, Yasuyuki Ohkawa, Itoshi Nikaido. Genome-wide analysis of transcriptional bursting-induced noise in mammalian cells. Science Advances  17 Jun 2020: Vol. 6, no. 25, eaaz6699

細胞は、数万ある遺伝子の情報をRNAへと「転写」し、RNAからタンパク質が合成され、生命活動を維持しています。この一連の流れを「遺伝子発現」と呼び、遺伝子の発現量は主に転写時に制御されています。多くの発現遺伝子は、常に一定の速度で転写されている訳ではなく、速い速度で転写される状態と、ほとんど転写されない状態が確率的に切り替わっていることが知られていました。これは「突発的遺伝子発現」と呼ばれ、同一環境中にいる、同一のゲノムDNAを有する細胞間で遺伝子発現量の多様性を生む要因の一つであることが知られています。しかし、哺乳類細胞における突発的遺伝子発現がどのように調節されているかは不明でした。

本研究では、マウスES細胞における突発的遺伝子発現の動態を網羅的に解明するために、RamDA-seq (Hayashi T. et al. Nature comm. 2018)を使い1細胞レベルの遺伝子発現解析を行いました。その結果、転写伸長因子などが突発的遺伝子発現動態を制御することを明らかにしました。さらに、CRISPR/Cas9による網羅的遺伝子破壊解析によって、Akt/MAPKシグナル伝達経路が転写伸長効率を調節することによって、突発的遺伝子発現動態を調節することを明らかにしました。

これらの結果は、哺乳類細胞における突発的遺伝子発現と細胞間遺伝子発現量多様性の根底にある分子機構を明らかにし、突発的遺伝子発現に由来する細胞間遺伝子発現量多様性を制御する技術の確立が期待されます。これにより、iPS細胞等の多能性幹細胞から特定細胞種への効率的な分化誘導法の確立へと繋がる可能性があり、再生医療への応用が期待されます。